Avanço Genômico do Mês – Agosto 2015

Infertilidade – dificuldade de engravidar ou manter-se grávida – pode vir a ter um custo financeiro e emocional elevado. Casais que experimentam a infertilidade podem recorrer a procedimentos cada vez mais caros e estressantes, como a fertilização in vitro, enquanto experimentam a decepção, tristeza ou mesmo vergonha.
Esta carga afeta muitos: O Departamento de Saúde e Serviços Humanos e os Centros para o Controle e Prevenção de Doenças dos EUA estimam que cerca de 6 milhões de mulheres e 4 milhões de homens sofrem alguma forma de infertilidade nos Estados Unidos. Destes, cerca de 50 por cento dos casos de infertilidade são devidos a fatores genéticos. Agora, novas técnicas de pesquisa estão focando nas raízes genéticas da infertilidade.
O ‘Avanço Genômico do Mês’ de Agosto/2015 destaca um estudo da revista Proceedings, da Academia Nacional de Ciências (EUA),  que começa a desvendar o complexo quadro genético da infertilidade, usando as tecnologias genéticas de ‘ sleuthing’ , ‘cutting-edge’ e edição de genes em um processo que os pesquisadores apelidaram de ‘abordagem genética reversa’ (reverse genetics-approach).
A reprodução é um processo altamente complexo. Ela envolve a orquestração de hormônios e partes do corpo que trabalham para criar os óvulos ou espermatozóides – células que empacotam o nosso DNA, o material genético que faz com que os nossos 20.000 genes sejam repassados para os nossos filhos. O genoma é composto por DNA e organizado em genes, pequenas seções do DNA que são como receitas  que dizem às nossas células como crescer e como funcionar.
Este processo complexo, que envolve um determinado subconjunto de genes, por vezes falha e leva à infertilidade. Investigações genéticas anteriores  tiveram um sucesso limitado em encontrar os genes ou mutações responsáveis ​​pela infertilidade. Para enfrentar esse desafio, os Drs. Priti Singh e John Schimenti, da Universidade de Cornell em Ithaca, Nova York, decidiram trabalhar para com o passado. Utilizando uma nova e rigorosa multifacetada abordagem para estudar as possíveis causas genéticas da infertilidade em humanos, eles recriaram a infertilidade em ratos de laboratório, que são cerca de 85% semelhantes geneticamente aos humanos.
Os investigadores primeiro focaram em uma base de dados de grandes mutações genéticas já observadas em seres humanos. Eles restringiram a pesquisa às mutações incomuns observada em genes que são ativos durante a meiose, o processo pelo qual os nossos corpos preparam nossos óvulos ou espermatozóides. A equipe então selecionou uma lista de mutações potencialmente importantes no banco de dados, conectando-os em um software especializado que prevê se uma mutação é prejudicial ou benigna. Usando os resultados deste software, a equipe escolheu quatro prováveis mutações prejudiciais ​​em quatro genes que podem levar à infertilidade. Ainda, eles queriam verificar esses resultados de computador em um modelo vivo.
Para fazer isso, a equipe criou ratos com mutações específicas que mimetizam as conhecidas mutações em humanos, usando uma nova tecnologia de edição de genes chamada CRISPR-Cas9, que atua como tesouras biológicas que podem ser programadas para cortar o DNA em pontos específicos. O sistema CRISPR-Cas9 fornece uma pequena cópia do DNA mutado para ser inserida, que normalmente será incorporada quando a célula reparar os cortes de DNA introduzidos. Sabendo disso, os pesquisadores projetaram uma nova tira de DNA com a mutação humana já conhecida e… voilà!: uma mutação genética humana em um gene de rato.
A equipe, então, procriou os camundongos que testaram positivo para a nova mutação genética para descobrir se as mutações seriam prejudiciais. Eles descobriram que uma das quatro mutações levou à infertilidade. Isto significa que, em alguns casos, infertilidade pode ser o resultado de uma mutação de um único gene.
Isto pode parecer ilógico. Afinal, como pode alguém ter um filho, se têm uma mutação em um gene de infertilidade? Uma possível explicação para isso é que determinados genes funcionam apenas na produção de óvulos, enquanto outros trabalham apenas na produção de esperma. A equipe propôs que um pai poderia passar uma mutação no gene da infertilidade feminina, e vice-versa.
Outro resultado desta pesquisa é que ela demonstra que a tecnologia CRISPR-Cas9 pode ajudar os cientistas a determinar se um gene ligado a uma doença realmente causa essa doença. Esta ferramenta poderia então ser aplicada a qualquer gene e suas mutações, dando aos investigadores da genética uma ferramenta poderosa e precisa para estudar doenças genéticas.
Ao contrário de estudos anteriores com camundongos, onde um gene inteiro se torna não funcional, esta abordagem fornece uma visão mais detalhada da função envolvida através da introdução de uma única alteração no gene para ver como –  ou se  – a função do gene se altera. Esta é a diferença entre excluir uma receita de um livro de receitas e mudar um único caractere no texto da receita: ao invés de uma colher de chá de bicarbonato de sódio, colocar nenhuma. No primeiro caso, o padeiro não assa o pão; no segundo caso, o pão pode ser feito, mas não vai fermentar.
Agora que se sabe que esta alteração específica pode levar à infertilidade em ratos, outros investigadores pode realizar estudos mais detalhados para ver se esta mutação em particular é de fato observada em humanos inférteis. Além disso, os métodos usados ​​para produzir estes resultados podem ajudar os pesquisadores e clínicos a identificar fatores genéticos que levam a condições complexas além da infertilidade.
Fonte: National Human Genome Research Institute
Leia o estudo:
Singh, P., & Schimenti, J. C. The genetics of human infertility by functional interrogation of SNPs in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences,112(33), 10401-10436. 2015. [PubMed]