Pessoas com Diabetes tipo 2 estão em maior risco para desenvolver ataques cardíacos, derrame e outras formas de doenças cardiovasculares numa fase precoce, em relação a outras pessoas. Alguns anos atrás, o Food and Drug Administration (FDA) recomendou que os desenvolvedores de drogas tomassem atenção especial ao demonstrar que potenciais drogas para tratar o diabetes não teriam efeitos adversos no sistema cardiovascular [1]. O desafio para implementar esta louvável recomendação é que os riscos de uma droga a longo prazo podem não ser claros até que milhares ou até dezenas de milhares de pessoas tenham recebido a droga ao longo de muitos anos, às vezes até mesmo décadas.
Agora, um grande estudo internacional, parcialmente financiado pelo NIH, dá uma boa notícia: a prova de princípio de que as ferramentas de “Big Data” podem ajudar a identificar potenciais efeitos colaterais de uma droga muito mais cedo no processo de desenvolvimento de drogas [2]. O estudo, que analisou quantidades enormes e preciosas de dados genômicos e clínicos recolhidos ao longo de muitos anos de mais de 50.000 pessoas com e sem diabetes, indica que as terapias anti-diabetes que baixam a glucose, visando o produto de um gene específico, chamado GLP1R, não são susceptíveis de aumentar o risco de doença cardiovascular. De fato, a evidência sugere que essas drogas podem até oferecer alguma proteção contra doenças cardíacas.
Abordagens genéticas têm sido cada vez mais utilizada para identificar novos alvos de medicamentos potencialmente promissores. Em estudo publicado na Science Translational Medicine, pesquisadores liderados por Robert Scott e Nick Wareham, da Universidade de Cambridge, Inglaterra, e Dawn Waterworth da GlaxoSmithKline, King of Prussia, PA, também queriam explorar se os dados genômicos poderiam fornecer pistas importantes sobre o efeitos colaterais potenciais de drogas direcionadas para determinados genes.
Eles começaram com os resultados de um estudo anterior de 202 genes codificando alvos potenciais da droga em mais de 14.000 pessoas [3]. Esse estudo tinha descoberto muitos exemplos em que das pessoas que carregavam variantes genéticas raras esperava-se que pudessem influenciar a função desses genes importantes. O efeito sobre a função ocorre porque uma sequência genética variada pode dar origem a uma proteína ligeiramente modificada (ou hiperativa ou subativa) que interage de forma diferente com outras proteínas, da mesma maneira que uma droga especialmente concebida, ou ajustada, manipula as interações entre as proteínas que atinge.
Scott e colegas focaram em seis genes que codificam potenciais alvos de drogas licenciadas ou em desenvolvimento pela GlaxoSmithKline para tratamento de obesidade e diabetes. Das 121 variantes identificadas nesses seis genes, os pesquisadores observaram se houve qualquer efeito sobre diabetes, obesidade, índice de massa corpórea e níveis de glicose em jejum que são similares aos daquelas drogas que tem os genes como alvo.
A pesquisa levou-os a uma intrigante variação no gene GLP1R. Esse gene codifica o receptor glucagon-like-peptide-1, quando alvejado pelo hormônio GLP-1, que estimula a liberação de insulina em resposta à glicose.
Os pesquisadores encontraram a variante associada a baixos níveis de glicose em jejum e um risco reduzido de diabetes tipo 2. Isso sugere que a variante de fato aumenta a efetividade do GLP1R. Para confirmar este achado, eles se voltaram para dados genômicos e clínicos existentes de outras 40.000 pessoas. Sua descoberta original foi correta. A variante reduz os níveis de glicose para proteger contra o diabetes, assim como as drogas direcionadas para o GLP1R.
A próxima questão era se esta variante do gene GLP1R poderia também influenciar o risco de de doença cardiovascular ou outras doenças. Para saber, os pesquisadores utilizaram dados genômicos e clínicos de 60 mil pessoas com doença cardíaca e 160 mil controles disponíveis no consórcio internacional de compartilhamento de dados genômicos.
Esse tipo de análise é atualmente referido como “Randomização Mendeliana” – porque a herança de variantes genéticas segue estritamente as regras de Mendel e não são confundidas com quaisquer outras escolhas ambientais ou de estilo de vida. Os pesquisadores descobriram que pessoas com a variante GLP1R de baixa glicose eram de fato menos propensas a desenvolver a doença cardíaca. Realmente, o risco reduzido de doença cardíaca foi maior que o esperado baseado somente nos efeitos conhecidos das variantes genéticas de baixa glicose, sugerindo que não há mais do que apenas glicose de jejum.
Waterworth observa que os resultados vêm na esteira dos primeiros resultados, divulgados em março, de um ensaio clínico testando a segurança cardiovascular do medicamento, para o gene GLP1R, Victoza® (liraglutide), que confirmam os achados genéticos recentemente relatados [4]. Embora os resultados completos do estudo ainda não tenham sido publicados, os resultados preliminares mostram que haveria uma redução significativa nos principais eventos cardíacos experimentados por pessoas com diabetes que tomaram Victoza® por até cinco anos.
O novo estudo descreve uma abordagem genômica que faz uso de várias coortes de mais de 50.000 participantes da pesquisa. A esperança é que este agrupamento de grandes dados genômicos e clínicos ajudará a agilizar o processo de desenvolvimento de medicamentos, ajudando a evitar falhas no estágio final atribuíveis à falta de eficácia ou a perfil de segurança adversos. Isso é fundamental, considerando que apenas 1 em cada 10 candidatos a medicamentos que entram ensaios clínicos em humanos com sucesso passam a receber a aprovação da FDA [5].
O programa ‘Iniciativa Medicina Precisa (PMI)’ pede 1 milhão ou mais de americanos que participem nesse esforço para montar dados genômicos em conjunto com registros eletrônicos de saúde, dados comportamentais, para que estes tipos de análises baseadas em dados se torne mais comum. O estudo de variantes raras em alvos potenciais da droga, sem dúvida, vai descobrir muitas pistas intrigantes, muito parecidas com o acima relatado.
References:[1] Guidance for industry diabetes mellitus—Evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Food and Drug Administration. December 2008.[2] A genomic approach to therapeutic target validation identifies a glucose-lowering GLP1R variant protective for coronary heart disease. Scott RA, Freitag DF, Li L, Chu AY, Ehm MG, Wareham NJ, Waterworth DM, et al. Sci Transl Med. 2016 Jun 1;8(341):341ra76.[3] An abundance of rare functional variants in 202 drug target genes sequenced in 14,002 people. Nelson MR, Wegmann D, Ehm MG, Kessner D, St Jean P, Verzilli C, Shen J, Tang Z, Bacanu SA, Fraser D, Warren L, Aponte J, Zawistowski M, Liu X, Zhang H, Zhang Y, Li J, Li Y, Li L, Woollard P, Topp S, Hall MD, Nangle K, Wang J, Abecasis G, Cardon LR, Zöllner S, Whittaker JC, Chissoe SL, Novembre J, Mooser V. Science. 2012 Jul 6;337(6090):100-104.[4] Victoza® significantly reduced the risk of major adverse cardiovascular events in the LEADER Trial. Novo Nordisk. 2016 March 4.[5] Clinical development success rates for investigational drugs. Hay M, Thomas DW, Craighead JL, Economides C, Rosenthal J. Nat Biotechnol. 2014 Jan;32(1):40-51.
Links:
Diabetes, Heart Disease and Stroke (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases/NIH)
Aetiology of Diabetes and Related Metabolic Disorders (University of Cambridge, England)
Precision Medicine Initiative Cohort Program (NIH)
NIH Support: National Institute on Aging; National Heart, Lung, and Blood Institute; National Human Genome Research Institute; National Cancer Institute; National Institute for Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
Fonte: https://directorsblog.nih.gov/2016/06/14/precision-medicine-using-genomic-data-to-predict-drug-side-effects-and-benefits/
