Pesquisadores identificaram uma series de variantes genéticas que afetam a severidade da doença de Crohn, uma doença inflamatória do intestino – mas surpreendentemente nenhuma dessas variantes parece estar relacionada ao risco individual de desenvolver a condição.
A doença de Crohn é uma das várias doenças crônicas “complexas” para as quais não existe um único gene que cause a doença. De fato, até hoje cerca de 170 variantes genéticas comuns foram identificadas, e cada uma delas aumenta o risco de um indivíduo desenvolver a doença. O conhecimento convencional tem sido que existe um “ponto de inflexão”: se alguém tem bastante desses genes, essa pessoa torna-se muito propensa a desenvolver a doença – e quanto mais variantes carregar, mais grave será a doença.
No entanto, em um estudo publicado hoje (10/01/17) na revista Nature Genetics, uma equipe de pesquisadores liderados pela Universidade de Cambridge mostrou que esse não é o caso: variantes genéticas que afetam a progressão, ou o prognóstico, de uma doença operam independentemente daquelas que aumentam a probabilidade de desenvolver a doença em primeiro lugar.
“Estudos genéticos tem sido muito bem sucedidos na identificação dos fatores de risco genéticos para a doença de Crohn, mas virtualmente nada nos tem falado sobre como uma pessoa terá apenas uma forma branda da doença, enquanto outra possa ter a necessidade de cirurgia para tratar a sua condição”, diz o Dr. James Lee, do Departamento de Medicina de Cambridge. “Nós sabemos, no entanto, que membros da família que tiveram a doença muitas vezes tendem a ver o progresso da condição da mesma forma. Isso nos sugere que a genética pode estar envolvida no prognóstico”.
Os pesquisadores analisaram os genomas – toda a constituição genética – de mais de 2.700 indivíduos, que foram selecionados porque tinham experimentado a doença de Crohn de forma particularmente leve ou particularmente agressiva. Ao comparar o DNA desses pacientes, os pesquisadores encontraram quatro variantes genéticas que influenciaram a gravidade da condição de um paciente. Surpreendentemente, nenhum desses genes tem mostrado afetar o risco de desenvolver a doença.

A equipe então analisou todas as variantes genéticas de risco de Crohn conhecidas e descobriu que nenhuma delas influenciou na severidade da doença.
“Isto nos demonstrou que a arquitetura genética do resultado da doença é muito diferente daquela do risco de doença “, acrescenta o Professor Ken Smith, Chefe do Departamento de Medicina.” Em outras palavras, os caminhos biológicos que impulsionam a progressão da doença podem ser muito diferentes daqueles que iniciam a doença em si. Isto foi um achado bastante inesperado. Trabalhos anteriores têm-se centrado na descoberta de genes subjacentes à iniciação da doença, e o nosso trabalho sugere que estes genes podem deixar de ser relevantes no momento em que o paciente procura o médico. Podemos ter de considerar a direção de novas terapias para caminhos bastante diferentes, a fim de tratar a doença estabelecida”.
Uma das variantes genéticas descoberta pela equipe foi em um gene chamado FOXO3. Este gene está envolvido na modulação da liberação da citocina TNFa. Citocinas são proteínas liberadas no sangue pelas células imunes como resposta a infecções ou, no caso de condições como Crohn, para o corpo – erroneamente atacando a si mesmo. Este caminho FOXO3-TNFa é também conhecido por afetar a severidade da artrite reumatoide, uma outra doença auto-inflamatória.
Outra das variantes foi próxima do gene IGFBP1, que é conhecido por desempenhar um papel no sistema imune. Esta região genética, também, foi anteriormente relacionada à artrite reumatoide, em um estudo que analisou a presença de um anticorpo específico nos pacientes – a presença deste anticorpo é associada com a doença mais severa.
A terceira variante genética estava na região MHC, que é responsável por determinar como nossas células imunes respondem aos organismos invasores. Esta região tem sido implicada em um número de doenças auto-imunes, incluindo a doença de Crohn, mas a variante genética que altera o risco da doença de Crohn é diferente daquela que afeta o prognóstico.
A variante identificada pela equipe, associada a um curso mais leve da doença de Crohn, mostrou afetar vários genes nesta região e resultar em um estado que é conhecido por causar respostas imunes mais fracas.
A variante final ocorreu no gene XACT, sobre o qual muito pouco se sabe. No entanto, em adultos este gene parece ser principalmente ativo em células do intestino – o órgão afetado pela doença de Crohn.
“Esta descoberta nos mostrou uma nova maneira de olhar para a doença e abre novas opções de tratamento, o que poderia aliviar substancialmente a carga da doença de Crohn”, diz o Dr. Lee. “Além do mais, temos evidências de que alguns desses genes de prognóstico serão compartilhados com outras doenças e, como tal, essa abordagem poderia ser usada para melhorar o tratamento em várias condições”.
O estudo foi bem recebido pela organização Crohn’s e Colitis UK, que ajudou a financiar o estudo. “Este é um avanço emocionante que oferece uma nova esperança para as pessoas que sofrem todos os dias de Crohn e colite”, diz o Dr. Wendy Edwards, diretor de pesquisa da Crohn e Colitis UK. “A pesquisa lança uma nova luz sobre a razão de algumas pessoas com doença inflamatória do intestino experimentam sintomas mais graves do que outros, coisa que tem sido pouco compreendida até agora.
Além de suas implicações para a doença de Crohn e outras doenças, a abordagem adotada pelos pesquisadores sugeriu que vale a pena reexaminar estudos genéticos anteriores. Cerca de um terço dos genomas de pacientes com doença de Crohn analisados neste estudo foram coletados para um estudo anterior em 2007. Ao dividir os pacientes em grupos categorizados pela gravidade da doença, os pesquisadores foram capazes de fazer novas perguntas – e obter novos insights – a partir do dados antigos.
Leia mais: Review examines rates and predictors of recurrence following surgery for Crohn’s disease
Mais informação: Lee, JC, Biasci, D, et al. Genome-wide association study identifies distinct genetic contributions to prognosis and susceptibility in Crohn’s disease. Nature Genetics; 9 Jan 2017; DOI: 10.1038/ng.3755
Referência: Nature Genetics
Provided by: University of Cambridge
Fonte: http://medicalxpress.com/news/2017-01-crohn-disease-prognosis-genes.html#jCp