• Desordens neurológicas complexas, como autismo, esquizofrenia, e transtorno bipolar (TB) são provavelmente o resultado da influência de tanto raras quanto comuns susceptilidades genéticas. Enquanto a variação mais comum tem sido amplamente estudada nos últimos anos, a elucidação das variantes raras tem sido possível apenas recentemente, graças à utilização de técnicas de NGS (next-generation sequencing) – sequenciamento de próxima geração.
• Agora, uma pesquisa de cientistas da Universidade Iowa Carver College of Medicine, Johns Hopkins School of Medicine e Cold Spring Harbor Laboratory, e outras instituições, sugere que pode haver susceptibilidades genéticas entre os principais distúrbios psiquiátricos. Esse é o primeiro estudo a sugerir uma sobreposição genética entre transtorno bipolar e autismo.Desordens neurológicas complexas, como autismo, esquizofrenia, e transtorno bipolar (TB) são provavelmente o resultado da influência de tanto raras quanto comuns susceptilidades genéticas. Enquanto a variação mais comum tem sido amplamente estudada nos últimos anos, a elucidação da variação rara tem sido possível apenas recentemente, graças à utilização de técnicas de NGS (next-generation sequencing) – sequenciamento de próxima geração.
• A investigação sobre transtornos bipolares é crítica, devido à sua alta prevalência. O problema afeta entre 1% e 3% da população e é de natureza debilitante. Embora muitos pacientes tenham boa resposta a tratamentos como o lítio, cerca de um terço das pessoas afetadas pelo TB não respondem às terapias atuais. Embora se saiba que o TB seja altamente hereditário, identificar as específicas variantes genéticas que contribuem para a doença tem se revelado bastante difícil.
• Na última década, estudos genômicos tem ajudado a desvendar diversas das chamadas variações comuns, mas nenhuma dessas variações isoladamente demonstrou um largo efeito. No entanto, a tecnologia de sequenciamento de inúmeros genes em paralelo tem agora dado aos investigadores a oportunidade de encontrar variações raras que podem, individualmente, tem um grande efeito.
• “Sabe-se que variações comuns individualmente tem apenas um pequeno impacto – por exemplo, aumentam a possibilidade de uma pessoa ter a doença em 10 a 20%”, explicou o Dr. James Potash, professor e chefe do departamento de psiquiatria da UI e autor sênior do estudo. “A esperança com as variações raras é que estas tem, individualmente, um impacto muito maior, como dobrando ou multiplicando o risco de desenvolvimento da doença”.
• Para este estudo, os cientistas adotaram uma estratégia de duas camadas, combinando uma abordagem de caso-controle com o sequenciamento do exoma da base familiar, para maximizar suas chances de identificar variantes raras que contribuam para o TB. Os cientistas acham que, se uma variante genética é encontrada com mais frequência no grupo de indivíduos que têm a doença, em comparação a um grupo controle de pessoas sem a condição, então a variação genética pode estar associada com o aumento da susceptibilidade à doença.
• Além disso, comparando sequências do exoma de indivíduos afetados e não afetados pelo TB é possível distinguir variantes que “viajam com” ou que segregam com a doença. Esta abordagem tem sido muito utilizada para identificar variantes de genes ou mutações que são passadas de pais para filhos e que causam a doença.
• Os achados deste estudo foram publicados na revista JAMA Psichiatry, no artigo intitulado “Exome Sequencing of Familial Bipolar Disorder.”
  
• Os pesquisadores foram capazes de identificar, a partir do estudo dos familiares, 84 raras variantes (em 82 genes) que segregaram com TB e que eram também previstas como danosas para as proteínas codificadas por esses genes. Subsequentemente, o time de pesquisadores testou a probabilidade de que essas raras variantes possam estar envolvidas na causa do transtorno bipolar, observando-as em três grandes conjuntos de dados dos casos-controle que incluiu sequências do genoma de um total de 3541 indivíduos com TB e 4774 pacientes controle.
• Curiosamente, apesar do grande tamanho dos conjuntos de dados combinados, a abordagem não foi poderosa o suficiente para identificar qualquer uma das variantes raras individuais como definitivamente associados ao TB. No entanto, 19 genes se destacaram como sendo super representados em casos de TB, em relação aos controles.
• “Os resultados não foram fortes o bastante para dizermos ‘Nós definimos os culpados genéticos’. Mas foram fortes o suficiente para que permanecemos interessados nesses genes como potenciais contribuintes para a doença bipolar”, registrou o Dr. Potash.
• No entanto, quando a equipe considerou os 19 genes como um grupo, eles supuseram que vários deles eram também membros de grupos de genes que tem sido implicados no autismo e esquizofrenia.
• “Descobriu-se que a esquizofrenia e os genes do autismo foram mais representados entre os nossos 82 genes do que se esperava”, comentou Dr. Potash. “E quando olhamos para o nosso grupo reduzidos de 19 genes, os genes do autismo continuaram a ser inesperadamente proeminente entre eles”.
• “Com estudos como este estamos finalmente, depois de décadas de esforços, a fazer progressos reais em apontar grupos de genes e variações que desempenham um papel na causa do transtorno bipolar”, acrescentou o Dr. Potash. “Os mecanismos de compreensão que ganhamos com a identificação de genes associados esperamos que venham a nos apontar na direção do desenvolvimento de novos tratamentos que possam fazer a diferença para muitas pessoas afetadas por esta doença.

Fonte: Genengnews