Pistas genéticas são descobertas para uma doença renal auto-imune

Pesquisadores descobriram novas pistas genéticas para a compreensão da nefropatia por IgA (IgAN), ou doença de Berger, uma doença renal auto-imune e uma causa comum de insuficiência renal. Os achados são relevantes para IgAN, bem como outras doenças com defeitos moleculares subjacentes semelhantes, tais como doença inflamatória intestinal e certos tipos de doença do sangue e câncer.
“Muito pouco é conhecido sobre as causas de IgAN, por isso a nossa descoberta representa um passo importante no sentido de desenvolver melhores terapias para esta doença”, disse o autor principal do estudo Krzysztof Kiryluk, MD, professor assistente de m kidney edicina na Columba University Medical Center (CUMC).
O estudo, realizado por pesquisadores da CUMC e da Universidade de Alabama em Birmingham (UAB) School of Medicine, foi publicado no mês passado (fevereiro/2017) na revista PLOS Genetics.
A IgAN ocorre quando um anticorpo chamado imunoglobulina A (IgA) se acumula nos rins, causando inflamação dos glomérulos, as estruturas de filtragem dos rins. Ao longo do tempo, a inflamação pode dificultar a capacidade dos rins de filtrar os resíduos do sangue. Cerca de metade dos pacientes com IgAN têm a doença de forma progressiva e, eventualmente, desenvolvem insuficiência renal. Não há cura para IgAN, mas os medicamentos, juntamente com o controle da pressão arterial, podem retardar a progressão da doença.
O principal defeito molecular em pessoas com IgAN é a O-glicosilação anormal de anticorpos IgA. A O-glicosilação – na qual uma molécula de açúcar se liga a um átomo de oxigênio no aminoácido residual de uma proteína – desempenha um papel em vários processos fisiológicos. Estudos de famílias mostraram que problemas na O-glicosilação da IgA são comuns em pessoas com IgAN e são em grande parte de origem genética, embora os exatos genes envolvidos fossem desconhecidos.
Para identificar genes ligados a problemas de O-glicosilação na IgAN, o Dr. Kiryluk e colegas realizaram um estudo de associação genômica-ampla (GWAS) de 2.633 pessoas de ascendência europeia e do Leste Asiático, populações com altas taxas da doença.
Todos os participantes foram analisados quanto aos níveis sanguíneos de IgA1 deficientes em galactose (Gd-IgA1), um marcador para IgAN, usando um novo teste de sangue de alto rendimento desenvolvido pelo investigador principal do estudo Jan Novak, PhD, professor associado de microbiologia na UAB.
Um estudo do tipo GWAS nunca tinha sido feito, porque não havia maneira alguma de medir eficientemente o biomarcador em um tão grande volume de pacientes.
Os pesquisadores descobriram que as variações em dois genes, C1GALT1 e C1GALT1C1, foram significativamente mais comuns em pessoas com níveis elevados de Gd-IgA1. “Os genes são encontrados em diferentes cromossomos, mas eles fazem proteínas que interagem para formar uma enzima crítica para a adequada glicosilação de moléculas de IgA”, disse o Dr. Kiryluk.
To confirm that C1GALT1 and C1GALT1C1 are involved in O-glycosylation, the researchers knocked down the two genes in cells in from IgAN patients and controls. Knocking down the genes increased production of the Gd-IgA1 marker in cells from both groups.
Variations in both genes, combined, accounted for about 7 percent of the overall variability in blood levels of Gd-IgA1 in the study population. “Since approximately 50 percent of variability in Gd-IgA1 levels is due to genetic factors, this means that about 43 percent of the genetic variability is still unexplained,” said Dr. Kiryluk. “We started with a relatively small study population, so explaining 7 percent of variability between individuals with the disease was a good start. As we analyze more patients, we expect that we will find more genetic variants and can begin to piece together how these variants interact with environmental factors to cause disease.” A GWAS study of some 10,000 patients is now underway.
Para confirmar que os genes C1GALT1 e C1GALT1C1 estão envolvidos na O-glicosilação, os pesquisadores ‘nocautearam’ os dois genes em células de pacientes com IgAN e controles. Com o nocaute dos genes, aumentou a produção do marcador Gd-IgA1 nas células de ambos os grupos.
As variações em ambos os genes, combinados, representaram cerca de 7% da variabilidade global dos níveis sanguíneos de Gd-IgA1 na população estudada. “Uma vez que aproximadamente 50 por cento da variabilidade nos níveis de Gd-IgA1 é devida a fatores genéticos, isso significa que cerca de 43 por cento da variabilidade genética ainda é inexplicável”, disse o Dr. Kiryluk.
“Começamos o estudo com uma população relativamente pequena, por isso explicar 7 por cento da variabilidade entre os indivíduos com a doença foi um bom começo. Quando analisarmos mais pacientes, esperamos encontrar mais variantes genéticas e podemos começar a reconstituir como essas variantes interagem com os fatores ambientais para causar a doença. ” Um estudo GWAS de cerca de 10.000 pacientes está em andamento.

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More information: Krzysztof Kiryluk et al, GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway, PLOS Genetics (2017). DOI: 10.1371/journal.pgen.1006609